Synopsis:  Mass Effect Andromeda prend place dans le secteur Héléus, un amas stellaire dans la galaxie d'Andromède. La mission « Initiative Andromède » (« Andromeda Initiative » en VO) débute en 2185, en parallèle des péripéties de Mass Effect 2. Les événements n'ont cependant aucun lien avec la trilogie principale. Après un voyage de plus de 600 ans en stase à bord d'un vaisseau, du nom de « Hyperion », vaisseau de type « Arche », Sara et Scott Ryder croiseront les restes d'une ancienne civilisation extraterrestre, les Reliquats, dont la technologie oubliée est la clé du pouvoir dans cette région de la galaxie. En tentant d'en savoir plus sur cette dernière, le personnage sera pris dans une quête qui décidera du sort de l'humanité tout entière.